ซีรีส์การแสดงซีซั่นที่ 4 เริ่มต้นขึ้นโดย Kara (Melissa Benoist) กลับมาที่ตำแหน่งการจัดรายการของเธอที่ “Supergirl Season 4” ในขณะทำงานกับ DEO ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเธอทั้งคู่สามารถเป็นยอดมนุษย์และมีชีวิตที่ปกติได้ ในขณะเดียวกัน
การดำเนินการเกี่ยวกับชีวิตของประธานาธิบดีมาร์สดิน (ลินดา คาร์เตอร์) ได้เปิดเผยเธอในฐานะผู้ถูกขับไล่ ทำให้เกิดการปะทะกันในเนชันแนลซิตี เมอร์ซี (โรน่า มิตรา) และโอทิส (โรเบิร์ต เบเกอร์) “สาวน้อยจอมพลัง” ครอบครัวที่ต้องรับผิดต่อพฤติกรรมแย่ๆ หาทางหนีและกลายเป็นภัยคุกคามต่อ DEO
เมื่อบุคคลที่จบลงด้วยการเป็นศัตรูกับผู้ที่ไม่มีใครแตะต้องได้เพิ่มมากขึ้น Kara และเพื่อนๆ
ของเธอจึงใช้ความพยายามที่ถูกต้องตามกฎหมายในการแสดงให้เห็นว่าคนนอกคอกและผู้ที่มีอำนาจเหนือกว่าไม่ปลอดภัยแม้ว่าจะเป็นผู้สมรู้ร่วมคิดที่ยอดเยี่ยมในการต่อต้านกองกำลังแห่งความอาฆาตพยาบาท